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hank發表於 2011-2-20 23:15 | 只看該作者

基因改造人類胚胎/HGP/Human Genome Project

本帖最後由 hank 於 2011-2-20 23:47 編輯

HGP對人類的重要意義

1、HGP對人類疾病基因研究的貢獻
人類疾病相關的基因是人類基因組中結構和功能完整性至關重要的資訊。對於單基因病，採用“定位克隆”和“定位候選克隆”的全新思路，導致了亨廷頓舞蹈病、遺傳性結腸癌和乳腺癌等一大批單基因遺傳病致病基因的發現，為這些疾病的基因診斷和基因治療奠定了基礎。對於心血管疾病、腫瘤、糖尿病、神經精神類疾病（老年性癡呆、精神分裂症）、自身免疫性疾病等多基因疾病是目前疾病基因研究的重點。健康相關研究是HGP的重要組成部分，1997年相繼提出：“腫瘤基因組解剖計畫”“環境基因組學計畫”。 2、HGP對醫學的貢獻
基因診斷、基因治療和基於基因組知識的治療、基於基因組資訊的疾病預防、疾病易感基因的識別、風險人群生活方式、環境因數的干預。 3、HGP對生物技術的貢獻
（1）基因工程藥物：分泌蛋白（多肽激素，生長因數，趨化因數，凝血和抗凝血因數等）及其受體
（2）診斷和研究試劑產業：基因和抗體試劑盒、診斷和研究用生物晶片、疾病和篩藥模型
（3）對細胞、胚胎、組織工程的推動：胚胎和成年期幹細胞、克隆技術、器官再造 4、HGP對製藥工業的貢獻
篩選藥物的靶點：與組合化學和天然化合物分離技術結合，建立高通量的受體、酶結合試驗
以知識為基礎的藥物設計：基因蛋白產物的高級結構分析、預測、類比—藥物作用“口袋”
個體化的藥物治療：藥物基因組學 5、HGP對社會經濟的重要影響
生物產業與資訊產業是一個國家的兩大經濟支柱；發現新功能基因的社會和經濟效益；轉基因食品；轉基因藥物（如減肥藥，增高藥） 6、HGP對生物進化研究的影響

生物的進化史，都刻寫在各基因組的“天書”上；草履蟲是人的親戚——13億年；人是由300～400萬年前的一種猴子進化來的；人類第一次“走出非洲”——200萬年的古猿；人類的“夏娃”來自于非洲，距今20萬年——第二次“走出非洲”？ 7、HGP帶來的負面作用
侏羅紀公園不只是科幻故事；種族選擇性滅絕性生化武器；基因專利戰；基因資源的掠奪戰；基因與個人隱私。

應用實例： 1、疾病基因
人類基因組研究的一個關鍵應用是通過位置克隆尋找未知生物化學功能的疾病基因。這個方法包括通過患病家族連鎖分析來繪製包含這些基因的染色體區域圖，然後檢查該區域來尋找基因。位置克隆是很有用的，但是也是非常乏味的。當在1980s早期該方法第一次提出時，希望實現位置克隆的研究者們不得不產生遺傳標記來跟蹤遺傳，進行染色體行走得到覆蓋該區域的基因組DNA，通過直接測序或間接基因識別方法分析大約1Mb大小的區域。最早的兩個障礙在1990s中期在人類基因組專案的支援下隨著人類染色體的遺傳和物理圖譜的發展而清除。然而，剩餘的障礙仍然是艱難的。
所有這些將隨著人類基因組序列草圖的實用性而改變。在公共資料庫中的人類基因組序列使得候選基因的電腦快速識別成為可能，隨之進行相關候選基因的突變檢測，需要在基因結構資訊的説明。現在，對於孟德爾遺傳疾病，一個基因的搜索在一個適當大小的研究小組經常在幾個月實現。至少30個疾病基因直接依賴公共提供的基因組序列已經定位克隆到。因為大多數人類序列只是在過去的12個月內得到，可能許多類似的發現還沒有出版。另外，有許多案例中，基因組序列發揮著支援作用，例如提供候選微衛星標識用於很好的遺傳連鎖分析。（2001年我國上海和北京科學家發現遺傳性乳光牙本質II型基因）

基因組序列對於揭示導致許多普通的染色體刪除綜合症的機制同樣有説明。在幾個實例中，再發生的刪除被發現，由同源體重組合在大的幾乎同一的染色體內複製的不等交叉產生。例子包括在第22條染色體上的DiGeorge/ velocardiofacial綜合症區和在第7條染色體上的Williams-Beuren綜合症的重複刪除。
基因組序列的可用性同樣允許疾病基因的旁系同源性的快速識別，對於兩個理由是有價值的。首先，旁系同源基因的突變可以引起相關遺傳疾病。通過基因組序列使用發現的一個很好的例子是色盲（完全色盲）。CNGA3基因，編碼視錐體光感受器環GMP門控通道的a亞單位，顯示在一些色盲家系中存在突變體。基因組序列的電腦檢索揭示了旁系同源基因編碼相應的b亞單位，CNGB3（在EST資料庫中沒有出現）。CNGB3基因被快速認定為是其他家系的色盲的原因。另一個例子是由早衰1和早衰2基因提供的，它們的突變可能導致Alzheimer疾病的的早期發生。第二個理由是旁系同源體可以提供治療敢於的機會，例子是在鐮刀狀細胞疾病或β地中海貧血的個體中試圖再次啟動胚胎表達的血紅蛋白基因，它是由於β-球蛋白基因突變引起的。

我們在線上人類孟德爾遺傳資料庫(OMIM) (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/)和SwissProt 或TrEMBL蛋白質資料庫中進行了971個已知的人類疾病基因的旁系同源體的系統檢索。我們識別了286個潛在的旁系同源體（要求是至少50個氨基酸的匹配，在相同的染色體上一致性大於70%但小於90%，在不同的染色體上小於95%）。儘管這種分析也許識別一些假基因，89%的匹配顯示在新靶序列一個外顯子以上的同源性，意味著許多是有功能的。這種分析顯示了在電腦中快速識別疾病基因的潛能。 2、藥物靶
在過去的世紀裡，製藥產業很大程度上依賴于有限的藥物靶來開發新的治療手段。最近的綱要列舉了483個藥物靶被看作是解決了市場上的所有藥物。知道了人類的全部基因和蛋白質將極大的擴展合適藥物靶的尋找。雖然，僅僅人類的小部分基因可以作為藥物靶，可以預測這個數目將在幾千之上，這個前景將導致基因組研究在藥物研究和開發中的大規模開展。一些例子可以說明這一點：
（1）神經遞質（5-HT）通過化學門控通道介導快速興奮回應。以前識別的5-HT3A受體基因產生功能受體，但是比在活體內有小得多的電導。交叉雜交實驗和EST分析在揭示已知受體的其他同源體上都失敗了。然而，最近，通過對人類基因組序列草圖的低要求檢索，一個推定的同源體被識別，在一個PAC克隆中第11號染色體長臂上。同源體顯示在紋狀體、尾狀核、海馬中表達，全長cDNA隨後得到。這個編碼胺受體地基因，被命名為5-HT3B。當與5-HT3A組合成異二聚體中，它顯示負責大電導神經胺通道。假定胺途徑在精神疾病和精神分裂症的中心作用，一個主要的新的治療靶的發現是相當有興趣的。

（2）半胱氨醯基白三烯的收縮和炎症作用，先前認為是過敏反應的慢反映物質(SRS-A)，通過特定的受體介導。第二個類似的受體，CysLT2，使用老鼠EST和人類基因組序列的重組得到識別。這導致了與先前識別的唯一的其它受體有38%氨基酸一致性的基因的克隆。這個新的受體，顯示高的親和力和幾個白三烯的結合，映射在與過敏性哮喘有關的第13號染色體區域上。這個基因在氣道平滑肌和心臟中表達。作為白三烯途徑中抗哮喘藥物開發中一個重要的靶，新受體的發現有明顯的重要的作用。

(3) Alzheimer疾病在老年斑中有豐富的β-澱粉樣物沉積。β-澱粉樣物由前體蛋白（APP）蛋白水解生成。有一個酶是β位 APP裂開酶，是跨膜天東氨酸蛋白酶。公共的人類基因組草圖序列電腦搜索最近識別了BACE的一個新的同源序列，編碼一個蛋白，命名為BACE2，它與BACE有52%的氨基酸序列一致性。包含兩個啟動蛋白酶位點和象APP一樣，映射到第21條染色體的必須Down綜合症區域。它提出了問題，BACE2和APP過多的拷貝是否有功于加速Down綜合症病人的腦部β-澱粉樣物沉積。
給出了這些例子，我們在基因組序列中進行系統的識別傳統藥靶蛋白質的旁系同源體。使用的靶清單在SwissPrott資料庫中識別了603個入口，有唯一的訪問碼。 3、基礎生物學
一個例子是：解決了困擾研究者幾十年的一個神秘課題：苦味的分子學基礎。人類和其他動物對於某一種苦味有不同的回應（回應的多態性）。最近，研究者將這個特徵映射到人類和老鼠中，然後檢索了G蛋白偶合受體的人類基因組序列草圖上的相關區域。這些研究很快導致了該類蛋白的新家族的發現，證明了它們幾乎都在味蕾表達，實驗證實了在培養細胞中的受體回應特定的苦基質。人體基因組圖譜是全人類的財產，這一研究成果理應為全人類所分享、造福全人類，這是參與人類基因組工程計畫的各國科學家的共識。值得關注的是，目前在人類基因組研究領域，出現了一些私營公司爭相為其成果申請專利的現象。美國塞萊拉基因公司曾表示，想把一部分研究成果申請專利，有償提供給制藥公司。找到了一批主宰人體疾病的重要基因
如：肥胖基因、支氣管哮喘基因。這類基因的新發現每年都有新報導。這些基因的發現，增進了人們對許多重要疾病機理的理解，並且推動整個醫學思想更快的從重治療轉向重預防。例如：湖南醫科大學夏家輝教授組于1998.5.28發表克隆了人類神經性高頻性耳聾的致病基因（GJB3），這是第一次在中國克隆的基因。

在人類基因組計畫的推動下，湧現了幾門嶄新的學科。如：基因組學(genomics)和生物資訊學(bioinformatics)

生物技術的產業化。一批世界級的大公司紛紛把它們的重心轉向生命科學研究和生物技術產品。這種趨勢或潮流也不能不說和人類基因組計畫密切相關。

有發過麻煩請告知!!! 謝謝。

基因改造人類胚胎幹細胞療法可能會產生潛在的遺傳疾病

生物學家已經開發出一種有效的方式來修改基因人類胚胎幹細胞。他們的方法，它利用細菌人工染色體交換份有缺陷的基因，將有可能迅速發展的幹細胞系作為模型既可以用於人類遺傳疾病和測試平台在其上篩選潛在的治療，他們說。

“這將有利於開拓整個人類胚胎幹細胞領域。否則，真的幾個有效的方法，你可以學習遺傳學與他們，說：”楊旭，教授生物學加州大學聖地亞哥分校誰導演的研究。徐和合著者Hoseok宋，孫古鐘，許均博士後的研究小組，描述他們的技術問題，在1月8日的Cell 雜誌幹細胞。

幾乎所有的嘗試改變基因組成的細胞已經證明效率太低，徐說。他的研究小組利用細菌人工染色體，或BAC的，以提高產量。

細菌人工染色體是人類 DNA合成圈，這將複製的細菌就像是自己的母語染色體。市售BAC的可以進行修改，插入細菌細胞內改變特定基因的副本。一旦修改後的BAC的引入到人類的細胞，它們有時會與一對匹配段一人染色體的DNA片段和交換，這一過程被稱為同源重組。

使用跨行轉帳交易的優勢來改變人體細胞中的遺傳密碼來自側翼序列長兩邊的修改基因，從而增加了機會，用行的BAC DNA在與本地交換位置。其他遺傳方法已受到限制較短的DNA片段。

利用BAC的，該小組能夠在替代改造基因處理的細胞的百分之二十。基因改造的標準方法實現修改通常在不到百分之一的細胞，徐說。

他的研究小組成功將有缺陷的副本基因p53，抑制癌症，成為人類胚胎幹細胞系。通過重複這個過程在第二輪，他們開發出一種線細胞中的兩個副本的基因中斷。

他們還報告取得圓滿成功，不同的基因，自動櫃員機，它在人類身上發生變異時會導致共濟失調毛細血管擴張症，這種疾病的特點是主機系統的缺陷，包括增加患癌症的風險，退化的特定類型的腦細胞退化的端粒，在保護蓋每條染色體的終結。

遺傳工程小鼠與兩個不好份的ATM基因分享其中的某些性狀與人類患者，但不是全部。不變質神經元在ATM老鼠，例如，與端粒很長。 “如果你想學習加速端粒縮短，你不能這樣做的鼠標。只有做到這一點，你可以在人類細胞中，”徐說。

這些差異推動徐組，制定人類細胞系，而是希望與一些出錯的進程中人類患者可能在實驗室進行研究。目前，他們已經證明，他們的ATM缺失的胚胎幹細胞系已損壞端粒。其他特點，如特定類型的變性神經元，將是今後的課題實驗，徐說。

作者說，他們的方法可以很容易地適應修改其他的人類基因在其他幹細胞系。對於他們最初的工作，徐集團使用的細胞系，很容易形成新的殖民地，從單細胞，但他們也反复的過程稱為一個細胞系H9的，這已被證明難以操縱。

由於 H9的是為數不多細胞系的研究人員通過使用由聯邦政府資助的新生產線開始之前批准中旬2009年12月，許多研究人員已經有相當的經驗，哄騙到的細胞分化成特定類型的組織，為例如，這將使他們能夠進行遺傳改造，特別是有價值的。

現代生命科學導論
An Introduction to Life Science

第一章总论

第二章生命的多样性

第三章生命的形态与建成

第四章生命与环境

第五章生物进化

第六章生命的化学基础

第七章细胞

第八章遗传及其分子基础

第九章　人类基因组计划

第十章　基因工程

第十一章　生物信息学与基因芯片

第十二章　能量获得与转换

第十三章　生物体防卫系统

第十四章　细胞信号传导

第十五章　神经系统

基因改造人類胚胎/HGP/Human Genome Project

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